التركيب:

كل 1مل محلول يحتوي على 50ملغ ترامادول هيدروكلورايد.

الديناميكية الدوائية:

تمت دراسة آثار الإعطاء المعوي والحقني للترامادول في تجارب سريرية شملت أكثر من 2000 مريض من الأطفال تتراوح أعمارهم بين حديثي الولادة و 17 سنة. تضمنت استطبابات علاج الألم التي تمت دراستها: الألم بعد الجراحة (بشكل رئيسي في البطن)، وبعد قلع الأسنان الجراحي، الألم بسبب الكسور والحروق والصدمات بالإضافة إلى الحالات المؤلمة الأخرى التي تتطلب على الأرجح علاج مسكن لمدة 7 أيام على الأقل.

عند تناول جرعات مفردة تصل إلى 2 ملغ/ كغ أو جرعات متعددة تصل إلى 8 ملغ/ كغ يومياً (بحد أقصى 400 ملغ يومياً)، وجد أن فعالية الترامادول أعلى من الدواء الوهمي، وأكثر أو تساوي الباراسيتامول، نالبوفين أو بيثيدين أو جرعة منخفضة من المورفين. وأكدت هذه النتائج فعالية الترامادول.

 أظهر ملف أمان الترامادول تشابهاً لدى المرضى البالغين والأطفال الذين تزيد أعمارهم عن عام واحد.

الحرائك الدوائية:

عند تناول الترامادول فموياً يخضع  للمرور الكبدي الأول بنسبة أقصاها 30%, ويُمتص بنسبة أكتر من 90%. يبلغ متوسط التوافر الحيوي تقريباً 70 % بغض النظر عن تناول الطعام. الفرق بين نسبة الترامادول الممتص والغير مستقلب هي غالباً بسبب المرور الأول الكبدي المنخفض.

يملك الترامادول نسبة ارتباط عالية بالنسيج ونسبة ارتباط بالبروتين حوالي 20%.

يُستقلب الترامادول بشكل أساسي عند الانسان عبر (CYP2D6) ويقترن المستقلب (O-demethylation) مع حمض الغلوكورونيك. الشكل الفعال علاجياً هو فقط (O-desmethyltramadol).

يُطرح الترامادول ومستقلباته بشكل شبه كامل عن طريق الكلية. إن النسبة التراكمية لإفراز البول هي 90 ٪ من إجمالي الفعالية الإشعاعية للجرعة المعطاة. في حالات اختلال وظائف الكبد والكلى، قد يطول عمر النصف قليلاً.

في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد، كانت فترة عمر النصف من 13.3 + 4.9 ساعة (ترامادول) و18.5 + 9.4 ساعة (O-  desmethyltramadol) ، في الحالة القصوى 22.3 ساعة و 36 ساعة على التوالي.

في المرضى الذين يعانون من قصور كلوي (تصفية الكرياتينين <5 مل / دقيقة) كانت القيم 11 + 3.2 ساعة و 16.9 + 3 ساعات، في الحالة القصوى 19.5 ساعة و 43.2 ساعة على التوالي.

يملك الترامادول ملف حرائكي خطي ضمن مجال الجرعة العلاجية.

العلاقة بين تراكيز الدم و التأثير المسكن معتمدة على الجرعة, لكن تختلف بشكل ملحوظ بحالات خاصة. تركيز الدم البالغ 100-300 نانوغرام/مل عادةً فعال.

عند الأطفال: وجد أن الحرائك الدوائية للترامادول ومستقلبه (O-desmethyltramadol) بعد إعطاءه بجرعة مفردة أو جرعات متعددة لأطفال من عمر سنة الى 16 سنة تشبه الحرائك الدوائية للبالغين بعد تعديل الجرعة بحسب الوزن, لكن بنسبة تغيرات أعلى لدى الأطفال تحت عمر 8 سنوات.

الاستطبابات:

يستخدم ترامادول دومِنا للمعالجة والوقاية من الآلام المتوسطة إلى الشديدة.

مضادات الاستطبابات:

- فرط الحساسية للمادة الفعالة أو أي مادة داخلة بتركيب المستحضر.

- التسمم الحاد بالكحول، المنومات، المسكنات المركزية، الأفيونات، أو الأدوية النفسية.

- في حال كان المريض يتناول مثبطات المونو أمينو أوكسيداز، أو خلال أسبوعين من الانقطاع عن تناوله.

- في حالة الاصابة بالصرع الغير مسيطر عليه بالعلاج.

- علاج الانسحاب من المخدرات.

الجرعة وطريقة الاستعمال

يمكن إعطاء المستحضر وريدياً، عضلياً أو تحت الجلد.

الجرعات الوريدية يجب أن تعطى ببطء خلال 2-3 دقائق أو تُمدد بمحلول.

يمكن أيضاً أن يمدد الترامادول بمحلول للإعطاء بالتسريب الوريدي.

يجب أن لا يستخدم المستحضر لفترة أطول مما هو ضروري مطلقاً، وفي حال كان هناك حاجة لاستخدام أطول للدواء حسب شدة وطبيعة المرض فيجب عمل مراقبة حثيثة ومستمرة للمريض (وفي حال الضرورة عمل فترات توقف عن استعمال المستحضر) لتقرير فيما إذا كنا سنستمر بالعلاج ولأية مدة.

يجب أن يتم تعديل الجرعة حسب شدة الألم و وحالة كل مريض, و يتم اختيار أقل جرعة فعالة علاجياً.

إجمالي الجرعة اليومية 400 ملغ ترامادول هيدروكلوريد ولا يجب تجاوزها إلا في حالات سريرية خاصة

الجرعات للمرضى من الأطفال فوق 12 سنة والبالغين:

 الجرعة الموصى بها من المستحضر 50 ملغ أو 100 ملغ كل 4 أو 6 ساعات إما حقن عضلي أو وريدي ، ويجب تعديل الجرعة حسب شدة الألم والاستجابة.

ويمكن تكرارها حتى 3 مرات يومياً عن طريق الإعطاء الوريدي.

- في حالة الألم ما بعد الجراحة, تعطى جرعة أولية بشكل فموي بمقدار 100 ملغ, ومن الممكن إعطاء جرعات إضافية بمقدار 50 ملغ كل 10-12 دقيقة حتى جرعة إجمالية تصل إلى 250 ملغ (متضمنة الجرعة الأولية) خلال  ساعة من بدء المعالجة                                                                                     

تعطى جرعات لاحقة بمقدار 50 ملغ أو 100 ملغ كل 4 – 6 ساعات حتى تصبح الجرعة الإجمالية اليومية 400 ملغ.                                                                                                                 

الجرعات للمرضى كبار السن : 

-    المرضى حتى 75 سنة بدون قصور كبدي أو كلوي واضح سريرياً لا يحتاجون إلى تعديل الجرعة .

-   عند المرضى فوق 75 سنة قد يستمر الإطراح لمدة طويلة لذلك يتم تمديد الفترة بين الجرعات في حال الضرورة و حسب حاجة المريض.

القصور الكلوي/التحال و الاعتلال الكبدي:

عند مرضى القصور الكلوي أو الكبدي يكون إطراح الترامادول مطولاً، لذلك يجب الاهتمام بتمديد الفترة بين الجرعات حسب احتياجات المريض

الأطفال تحت 12 سنة:

 لا ينصح باستعمال المستحضر للأطفال تحت عمر 12 سنة                                                                                                                                                                                       

فرط الجرعة:

الأعراض: يتوقع حدوث أعراض تشبه أعراض التسمم بالمسكنات المركزية الأخرى عند التسمم بالترامادول وهذا يتضمن بالتحديد ضيق الحدقة، الاقياء، وهط قلبي وعائي، اضطرابات بالوعي قد تصل للغيبوبة، اختلاجات وهمود بالجهاز التنفسي قد يصل الى إحصار تنفسي.

التدابير: الإجراءات الإسعافية العامة هي ابقاء المجرى التنفسي مفتوح ( بزل ) والمحافظة على التنفس والدوران اعتماداً على الأعراض. الترياق للتثبط التنفسي هو النالوكسون.

في التجارب على الحيوانات لم يملك النالوكسون أي تأثير على الاختلاجات و في هذه الحالات يجب اعطاء الديازيبام وريدياً.

في حال التسمم الفموي يُنصح  بتطهير السبيل المعدي المعوي بالفحم الفعال أو بغسيل المعدة فقط خلال ساعتين من تناول الترامادول. يكون التطهير المعدي المعوي مفيداً بعد مدة الساعتين فقط في حال التسمم بكميات كبيرة.

إن إطراح الترامادول من الدم عن طريق غسل الكلى أو الترشيح الدموي يكون بالحد الأدنى. لذلك فان علاج تسمم الترامادول الحاد فقط بالترشيح الدموي أو غسيل الكلى لا يكون مناسباً لإزالة التسمم .

التأثيرات الجانبية:

قد يترافق مع الاعطاء الوريدي السريع احتمالية أعلى لحدوث آثار جانبية لذا يجب تجنب ذلك. من أشيع الآثار الجانبية حدوثاً الغثيان و الدوخة وكلاهما تحصلان بمعدل أكثر من 10% عند المرضى .

الجهاز/ العضو	تواتر الحدوث	التأثيرات الجانبية
الاضطرابات القلبية	غير شائع	نظم القلب والأوعية الدموية (الخفقان ، تسرع القلب ، انخفاض ضغط الدم الوضعي أو وهط قلبي وعائي) قد تحدث هذه الآثار الجانبية خاصة بعد الاعطاء الوريدي للمرضى الذين يعانون من اجهاد بدني .
		بطء القلب
اضطرابات العين		رؤية مشوشة , توسع وتضيق حدقة العين.
اضطرابات السبيل الهضمي	شائع جداً	غثيان، إقياء
	غير شائع	تهوُع, تهيج في الجهاز الهضمي(شعور بانتفاخ في المعدة), اسهال
		اقياء , امساك ,جفاف الفم.
اضطرابات الجهاز التنفسي		تثبيط الجهاز التنفسي , ضيق نفس
اضرابات الجهاز العصبي	شائع جداً
		صداع , نعاس
ضطرابات جلدية
	غير شائع	تفاعلات جلدية ( حكة , طفح, شرى )
اضطرابات عضلية هيكلية		ضعف عضلي
اضطرابات كبدية		في حالات قليلة معزولة , وجد ازدياد بقيم أنزيمات الكبد عند الاستخدام بجرعات علاجية .
اضطرابات كلوية و بولية		اضطرابات تبول ( صعوبة في مرور البول ,عسر البول و احتباس بول)
اضطرابات عامة
اضطرابات مناعية		تفاعلات تحسسية ( ضيق نفس , تشنج قصبات , أزيز , وذمة وعائية عصبية) و فرط تحسس
اضطرابات استقلابية غذائية		تغير في الشهية
	غير معروف	هبوط سكر

الفحوصات:

نادر : ارتفاع بضغط الدم.

قد تحدث أعراض سحب، على غرار تلك التي تحدث أثناء سحب الأفيون مثل الاهتياج، القلق، العصبية الأرق، فرط الحركة، الرعشة و أعراض الجهاز الهضمي. الأعراض الأخرى التي نادراً ما شوهدت عند إيقاف استخدام الترامادول تشمل: نوبات الهلع، القلق الشديد، الهلوسة، خدر، طنين الأذن وأعراض غير اعتيادية في الجهاز العصبي المركزي( الارتباك، الأوهام، التعامل بشكل شخصي، ضياع الشخصية واللامبالاة، جنون العظمة).

ملاحظة: يجب على المرضى إعلام الطبيب أو الصيدلاني عن حدوث أية آثار جانبية ليست مذكورة ضمن النشرة.

التحذيرات والاحتياطات:

- يجب استخدام الدواء بحذر في حال المرضى المعتمدين على الأفيونات, إصابة بالرأس, انخفاض مستوى الوعي مجهول السبب, خلل بوظيفة مركز التنفس, ازدياد الضغط داخل الجمجمة, اعتلال شديد في الوظيفة الكبدية والكلوية, و في المرضى المعرضين لاضطرابات اختلاجية أو في حالة صدمة.

- يجب أن يستخدم المستحضر بحذر عند المرضى الحساسين للأفيونات.

- هناك تقارير عن حدوث اختلاجات عند تناول الجرعة العلاجية و قد يزداد الخطر بزيادة الجرعة فوق الحد اليومي المعتاد 400 ملغ.

- في حالة المرضى الذين لديهم تاريخ من الصرع أو المعرضين للإصابة بنوبات، لا يعطى الترمادول إلا في حال وجود أسباب قاهرة تدعو للاستعمال.

- ضمن الجرعات العلاجية للترامادول هناك قابلية لحدوث أعراض سحب بمعدل 1 في 8000 , كما أن هناك تقارير عن حالات نادرة من حدوث اعتياد أو سوء استخدام.

- عند الاستخدام طويل الأمد من الممكن حدوث تحمل , او اعتياد نفسي و فيزيائي , وينصح عند ايقاف العلاج انقاص الجرعة تدريجياً لمنع حدوث أعراض السحب.

- عند المرضى الذين لديهم نزعة لإساءة استخدام الدواء او الادمان عليه, يجب أن يكون العلاج قصير الأمد و تحت اشراف طبي صارم.

- المستحضر لا يوقف أعراض السحب من المورفين بالرغم من كونه ناهض أفيوني.

- قد يسبب الترامادول النعاس و يزداد التأثير بتناول الكحول و مثبطات الجهاز العصبي المركزي لذلك ينصح المرضى السائقون بعدم القيادة.

- مشاركة الترامادول مع مواد دوائية مهدئة مثل البنزوديازيبينات و المواد المشابهة, قد يؤدي إلى همود الجهاز التنفسي, التخدير, الغيبوبة و الوفاة. مشاركة المستحضر مع هذه الأدوية المهدئة يتم فقط عندما لا يكون هناك خيار آخر متوفر و يكون العلاج بأقل جرعة فعالة علاجياً من الترامادول و لأقصر مدة ممكنة , وتتم مراقبة علامات و أعراض حدوث تثبيط في الجهاز التنفسي و عملية التخدير. ويُنصح بإخبار المريض و مرافقيه بهذه الأعراض.

في إحدى الدراسات التي استخدمت تقنية التخدير بإعطاء أوكسيد النيتروز/ الأفيون (ترامادول) (مع إعطاء متقطع للإنفلوران حسب الحاجة) أظهر الترامادول زيادة بالوعي أثناء العملية. لذلك يجب تجنب استخدامه في حالات التخدير العام التي يحتمل أن تكون خفيفة للغاية.

تم اجراء دراستين حول إعطاء الترامادول أثناء التخدير باستخدام الأيزوفلوران بشكل مستمر, وأظهرت النتائج السريرية انخفاضاً كبيراً بعمق التخدير مع امكانية الوعي أثناء العملية. لذلك يمكن استخدام الترامادول خلال العملية الجراحية بنفس الطريقة التي تستخدم بها العوامل المسكنة الأخرى بشكل روتيني في حال استخدام عامل تخدير قوي (استنشاقي أو وريدي) بشكل مستمر.

استقلاب CYP2D6 :

-يُستقلب الترامادول في الكبد بأنزيم CYP2D6, لذلك قد لا يحصل المريض على التأثير المسكن المناسب في حال وجود عوز او غياب كامل للأنزيم. أشارت الاحصاءات الى وجود نسبة تصل الى 7 % من القوقازيين لديهم عوز بهذا الأنزيم.

-يوجد خطر ظهور أعراض جانبية من التسمم بالأفيونات وحتى وحتى بالجرعات العلاجية في حال كان المريض من أصحاب الاستقلاب فائق السرعة. تتضمن الأعراض العامة للتسمم بالأفيونات التشوش, النعاس, تنفس سطحي, تضيق الحدقات, غثيان, اقياء, امساك, وفقدان شهية.

-في الحالات الشديدة قد تظهر أعراض تثبيط في الجهاز التنفسي والدموي, التي من الممكن أن تكون مهددة للحياة وفي حالات نادرة قد تكون قاتلة.

استخدام ما بعد الجراحة عند الأطفال :

ذكرت بعض التقارير عند إعطاء الترامادول حدوث آثار مهددة للحياة ولو بحالات نادرة للأطفال الذين تم استئصال اللوزتين أو الغدة عندهم لحالة انقطاع النفس الانسدادي أثناء النوم.

يجب الحذر الشديد ومراقبة ظهور أعراض التسمم بالأفيونات وخاصة التثبيط التنفسي عند إعطاء الترامادول للأطفال لتسكين الآم ما بعد الجراحة.

عند الأطفال الذين لديهم نقص في الوظيفة التنفسية:

لا يُنصح باستخدام الترامادول عند الأطفال المعرضين لتناقص في وظيفة الجهاز التنفسي من ضمنها الاضطرابات العضلية العصبية, مشاكل القلب أو الجهاز التنفسي الشديدة, انتانات الرئتين او الجهاز التنفسي العلوي, الصدمات المتعددة أو الاجراءات الجراحية الواسعة. هذه العوامل قد تفاقم أعراض التسمم بالأفيونات.

التداخلات الدوائية:

لوحظ حدوث تداخلات مهددة للحياة على عمل الجهاز العصبي المركزي و الجهاز التنفسي و الجهاز القلبي الوعائي عند المرضى الذين كانوا قد عولجوا قبل 14 يوماً بمثبطات المونو أمينو أوكسيداز قبيل استخدام البيثيدين الأفيوني. مثل هذه التداخلات لا يمكن استبعاد حدوثها أيضاً في حالة الترامادول.

استعمال الترامادول عند استخدام مثبطات اعادة قبط السيرتونين الانتقائية , مثبطات اعادة قبط النورابينفرين- سيرتونين , مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقة, مضادات الذهان و الادوية الأخرى المخفضة لعتبة حدوث الاختلاجات مثل( البوبروبيون، ميرتازابين، رباعي هيدرو كانابينول)، يؤدي أو يزيد من احتمالية حدوث الاختلاجات.

نظرياً هناك احتمال لحدوث تداخل بين الترمادول و الليثيوم لكن لا توجد تقارير حول هذا التداخل المحتمل.

المشاركة العلاجية بين الترمادول والأدوية المولدة للسيروتونين مثل مثبطات اعادة قبط السيرتونين الانتقائية، مثبطات اعادة قبط النورابينفرين- سيرتونين، مثبطات المونو أمينو أوكسيداز، مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقة، ميرتازابين قد تسبب تسمم بالسيروتونين. من المرجح حدوث متلازمة السيروتونين عند ظهور أحد الأعراض التالية:

•           رجفان تلقائي

•           رجفان عيني مع تهيج أو تعرق.

•           رعاش و زيادة المنعكسات.

•           فرط التوتر وارتفاع درجة حرارة الجسم فوق  38 درجة مئوية.

•           يؤدي سحب الأدوية المولدة للسيروتونين عادةً إلى تحسن سريع. يعتمد العلاج على نوع وشدة الأعراض.

وجدت تقارير معزولة أن التفاعل مع مضادات التخثر الكومارينية أدى إلى زيادة  النسبة المعيارية الدولية (INR) وحدوث نزيف كبير و كدمات لدى بعض المرضى ، لذا يجب الحذر عند بدء العلاج باستخدام الترامادول لدى المرضى الذين يستخدمون مضادات التخثر.

أجريت دراسات حول آثار السيميتيدين ، الكينيدين والكاربامازيبين على الحرائك الدوائية للترامادول.

كاربامازيبين: إن الاستخدام المتزامن للكاربامازيبين مع الترامادول يقلل بشكل ملحوظ تراكيز الترامادول في الدم إلى حد حدوث انخفاض بفعالية المسكن و بمدة تأثيره.

السيميتيدين: من غير المحتمل حدوث تداخلات سريرية عند مشاركة السيميتيدين مع الترامادول , لذلك لا ينصح  بتغيير نظام جرعة الترامادول للمرضى الذين يتلقون علاج سيميتيدين المزمن.

الكينيدين: أظهرت دراسة أجريت على 12 متطوع سليم أن الكينيدين يسبب زيادة تقريبية بنسبة 25 ٪ في التركيز الأعظمي للترامادول Cmax و المساحة تحت المنحنىِAUC  التي تعبر عن تركيز الدواء مع الزمن  بحيث لا تؤثر على زمن الوصول Tmax, لكن هذه الزيادات تقع ضمن المجال الطبيعي العلاجي للترامادول لذلك لا داعي لتعديل الجرعة .

مواد فعالة أخرى مثبطة لأنظيم CYP3A4 مثل الكيتوكونازول و الاريثرومايسين , قد تثبط استقلاب الترامادول (N-demethylation) وعلى الأرجح أيضاً استقلاب المستقلب الفعال

( O-demethylat) ولم تدرس بعد الأهمية السريرية لهذا التداخل.

في عدد محدود من الدراسات تبين أن استخدام الأوندانسيترون مضاد الاقياء المثبط لأنظيم

(5-HT3 antagonist) قبل أو بعد العمليات الجراحية قد زاد من الحاجة لاستخدام الترامادول بتسكين ألم ما بعد الجراحة .

التأثير على القيادة واستخدام الآلات:

قد يسبب الترامادول النعاس و الدوخة وتزداد هذه التأثيرات بالكحول و مثبطات أخرى للجهاز العصبي المركزي. لذلك يُحذر المرضى السائقون بعدم القيادة أو استخدام الآلات. فالمستحضر يمكن أن يضعف الوظائف الإدراكية وبالتالي يؤثر على إمكانية القيادة الآمنة. 

التنافرات:

يترسب الترامادول عند مزجه بنفس المحقنة مع ديازيبام، ديكلوفيناك الصوديوم، اندوميتاسين، ميدازولام وبيروكيسكام.

لا يجب مزج الترامادول مع أي مواد طبية أخرى عدا المواد المذكورة بفقرة السواغات.

الاستخدام أثناء الحمل والإرضاع:

ان الدراسات التي أجريت على الحيوانات  باستخدام الترامادول بجرعات عالية جداً أظهرت تأثيرات على نمو الأعضاء، تكلس و موت الأطفال حديثي الولادة. يعبر الترامادول المشيمة. لا توجد أدلة كافية متاحة على سلامة الترامادول في الحمل البشري ، لذلك لا ينبغي استخدام الترامادول عند النساء الحوامل.

لا يؤثر إعطاء الترامادول قبل أو أثناء الولادة على انقباض الرحم. في حديثي الولادة ، قد يسبب تغيرات في معدل التنفس والتي لا تكون عادةً ذات صلة سريرية. قد يؤدي الاستخدام المزمن أثناء الحمل إلى أعراض انسحاب لدى حديثي الولادة.

الإرضاع: في فترة ما بعد الولادة مباشرة و بجرعة فموية يومية حتى 400 ملغ، يفرز ما يقارب من 0.1٪ من جرعة الأم من الترامادول في حليب الثدي , هذا يتوافق مع متوسط كمية الترامادول التي يتناولها الأطفال الذين يرضعون من الثدي بنسبة 3٪ من جرعة الأم المعدلة حسب الوزن.

لهذا السبب لا ينبغي إعطاء ترامادول أثناء الإرضاع أو يجب التوقف عن الإرضاع أثناء العلاج بالترامادول لكن ليس من الضروري ايقاف الارضاع في حال تناول الترامادول مرة واحدة.

معلومات إضافية:

يجب تحضير محلول التسريب فوراً قبل استخدامه .

يتوافق الترامادول كيميائياً و فيزيائياً مع المحاليل التسريبية التالية:

-  لمدة 24 ساعة مع محلول رينجر و 4.2% من محلول بيكربونات الصوديوم .

أو لمدة تصل حتى 5 أيام مع المحاليل التالية:

- محلول كلور الصوديوم المعد للتسريب الوريدي (0.9%)

- مزيج كلور الصوديوم والديكستروز المعد للتسريب الوريدي (0.18% من كلور الصوديوم + 4% من الديكستروز).

- محلول صوديوم لاكتات المعد للتسريب (محلول رنجر).

- غلوكوز 5%.