Domina

تحذير

الكبار والأطفال:

ارتبط الميدازولام الوريدي بهمود الجهاز التنفسي وتوقف التنفس، خاصة عند استخدامه للتخدير في أوضاع الرعاية غير الحرجة. في بعض الحالات، حيث لم يتم التعرف على هذا على الفور ومعالجته بشكل فعال، نتج الموت أو اعتلال الدماغ بنقص التأكسج.

يجب استخدام الميدازولام الوريدي فقط في المستشفيات أو أماكن الرعاية المتنقلة، بما في ذلك الأطباء وعيادات الأسنان التي توفير المراقبة المستمرة لوظيفة الجهاز التنفسي والقلب، أي: قياس التأكسج النبضي.

التوفر الفوري لأدوية الإنعاش المناسبة للعمر والحجم ومعدات التهوية (الأكياس/الصمام/القناع) والتنبيب، وموظفون مدربون على استخدامها ولديهم مهارة في تدبير مجرى الهواء.

بالنسبة للمرضى الأطفال المخدرين بعمق، الشخص المضعف، بخلاف الممارس عند إجراء العملية، يجب مراقبة المريض طوال العملية.

حديثي الولادة:

لا ينبغي إعطاء الميدازولام عن طريق الحقن السريع لحديثي الولادة.

تم الإبلاغ عن انخفاض ضغط الدم الشديد والنوبات الصرعية بعد الإعطاء الوريدي السريع، خاصة مع الاستخدام المتزامن للفنتانيل.

التركيب:

كل 5مل محلول تحتوي على 11,1ملغ ميدازولام هيدروكلورايد (ما يعادل 10ملغ ميدازولام أساس).

آلية التأثير:

ميدازولام هو من البينزوديازيبينات قصيرة الأمد المثبطة للجملة العصبية المركزية. تأثيراته على الجملة العصبية المركزية تعتمد على الجرعة المعطاة، طريقة الإعطاء، وجود أو غياب أدوية أخرى. تبدأ التأثيرات المهدئة بالظهور بعد الإعطاء بالحقن العضلي للبالغين خلال 15 دقيقة وتحدث ذروة التهدئة خلال 30 - 60 دقيقة التالية للحقن، تحصل التهدئة عند المرضى البالغين والأطفال خلال 3-5 دقائق التالية للحقن الوريدي.

1-هيدروكسي ميدازولام (المسمى أيضاَ ألفا-هيدروكسي ميدازولام) يشكل 60%-70% من نواتج الاستقلاب الحيوي بينما المستقلب 4-هيدروكسي ميدازولام يشكل 5% أو أقل. يرتبط انخفاض معدل تصفية ميدازولام ب كبر السن، فشل القلب الاحتقاني، أمراض الكبد (التليف الكبدي) أو الحالات التي تخفّض النتاج القلبي و تدفق الدم للكبد. ناتج الإطراح الأساسي في البول هو 1-هيدروكسي ميدازولام بالشكل المقترن الغلوكوروني، أما كمية ميدازولام المطروحة بالشكل غير المتبدل في البول بعد إعطاء جرعة مفردة بالحقن الوريدي أقل من 0.5%. على أية حال، يمكن ل ميدازولام أن يتكدس في الأنسجة المحيطية عند التسريب المستمر.

قد يكون العمر النصفي لإطراح ميدازولام أطول عند المرضى الذين لديهم ضعف في وظيفة الكلية. يعتمد حجم التوزع الوسطي على وزن الجسم الكلي حيث يتزايد بين 15% إلى 100% لدى كبار السن. عند المرضى الذين يعانون من فشل قلب احتقاني يزداد العمر النصفي للإطراح حوالي ضعفين، وتتناقص تصفية البلازما 25% أما حجم التوزع لميدازولام يزداد 40%.

الحرائك الدوائية:

الامتصاص: كان التوافر البيولوجي المطلق للطريق العضلي أكبر من 90٪.

بعد الإعطاء العضلي، كان Cmax للميدازولام ومستقلبه 1-هيدروكسي ما يقارب من نصف تلك التي تحققت بعد الحقن في الوريد.

التوزع: في البشر، تبين أن الميدازولام يعبر المشيمة ويدخل في الدورة الدموية للجنين وتم اكتشافه في لبن الأم وCSF .

في البالغين والمرضى الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن عام واحد، يرتبط الميدازولام بنسبة 97٪ تقريباً ببروتين البلازما، وخاصة الألبومين.

الاستقلاب: تشير الدراسات في المختبر مع ميكروسومات الكبد البشري إلى أن التحول الأحيائي لـِ الميدازولام بوساطة السيتوكروم P450 3A4. قد تثبط الأدوية التي تثبط نشاط السيتوكروم P450 3A4 تصفية الميدازولام وترفع تركيزات الميدازولام في الحالة المستقرة.

الإطراح: تنخفض تصفية الميدازولام مع تقدم العمر و فشل القلب الاحتقاني وأمراض الكبد (تليف الكبد) أو الحالات التي تقلل من النتاج القلبي وتدفق الدم الكبدي.

المنتج الرئيسي المطروح في البول هو 1- هيدروكسي- ميدازولام على شكل غلوكورونيد؛ كميات أصغر من مركبات الغلوكورونيد من 4- هيدروكسي- ودي هيدروكسي ميدازولام تم الكشف عنها أيضًا. تفرز كمية الميدازولام في البول دون تغيير بعد جرعة وريدية واحدة أقل من 0,5٪.

45٪ إلى 57٪ من الجرعة تفرز في البول على شكل 1-هيدروكسي ميثيل ميدازولام.

الاستطبابات:

يستطب ميدازولام دومِنا:

حقناً بالعضل أو الوريد للتهدئة قبل الجراحة/إزالة القلق/ فقدان الذاكرة.

وريدياً كعامل للتهدئة/ إزالة القلق/ فقدان الذاكرة: قبل أو أثناء التشخيص أو العلاج، الإجراءات المتعلقة بالتنظير الداخلي (مثل تنظير القصبات، تنظير المعدة، تنظير المثانة، تصوير الأوعية القلبية، القثطرة القلبية)، إجراءات دراسة الأورام، العمليات الإشعاعية، خياطة الجروح وإجراءات أخرى إما لوحده أو بالمشاركة مع مثبطات أخرى للجملة العصبية المركزية.

وريدياً لتحريض التخدير العام قبل إعطاء عوامل تخدير أخرى. باستخدام الأدوية المخدرة، يمكن الحصول على التخدير في نطاق جرعة ضيق نسبياً وفي فترة زمنية قصيرة.

يمكن أيضاً استخدام الميدازولام عن طريق الوريد كمكوِّن للمكملات الوريدية لأكسيد النيتروز والأكسجين (التخدير المتوازن)؛ التسريب المستمر في الوريد لتهدئة التنبيب والتهوية الميكانيكية للمرضى كعنصر من عناصر التخدير أو أثناء العلاج في بيئة الرعاية الحرجة.

يرتبط الميدازولام بارتفاع معدل حدوث ضعف جزئي أو كامل في الاسترجاع خلال الساعات العديدة القادمة.

مضادات الاستطبابات:

ميدازولام مضاد استطباب للمرضى الذين لديهم حساسية عالية للدواء.

إن البينزوديازيبينات مضادة استطباب لمرضى الزرق مغلق الزاوية الحاد، لكن يمكن أن تستخدم لدى مرضى الزرق مفتوح الزاوية فقط في حالة تلقيهم العلاج المناسب.

لا ينصح بإعطاء ميدازولام في المنطقة فوق الجافية أو داخل القراب بسبب وجود بنزيل الكحول كمادة حافظة في المستحضر الدوائي.

الجرعة وطريقة الاستعمال:

الاستطباب		البالغين بعمر اقل من 60 سنة	البالغين بعمر 60 سنة و ما فوق /المضعفين و المرضى المزمنين	الأطفال
التخدير الواعي		وريدي الجرعة البدئية :2- 2.5 ملغ جرعة المعايرة :1 ملغ الجرعة الكلية : 3.5 -7.5 ملغ	وريدي الجرعة البدئية :0.5- 1 ملغ جرعة المعايرة : 0.5-1 ملغ الجرعة الكلية : > 3.5 ملغ	وريدي: بعمر 6 أشهر – 5سنوات: الجرعة البدئية : 0.05- 0.1 ملغ /كغ الجرعة الكلية : >6ملغ. بعمر 6- 12 سنة: الجرعة البدئية : 0.025- 0.05 ملغ /كغ الجرعة الكلية: >10 ملغ. عضلي : بعمر 1- 5سنوات: 0.05-0.15 ملغ /كغ
التحضير للتخدير		وريدي: 1-2 ملغ (مكرر) عضلي: 0.007 -0.1 ملغ /كغ	وريدي: الجرعة البدئية: 0.5 ملغ. تزاد الجرعة ببطء كما هو مطلوب. عضلي: 0.025-0.05 ملغ /كغ	عضلي: بعمر 1-15 سنة: 0.08-0.2 ملغ /كغ
تحريض التخدير		وريدي: 0.15-0.2 ملغ /كغ (0.3 -0.35 بدون تمهيد)	وريدي: 0.15 -0.05 ملغ /كغ (0.15 -0.3 بدون تمديد)
التخدير المشترك		وريدي: جرعات متقطعة 0.03 -0.1 ملغ /ك غاو تسريب مستمر 0.03-0.1 ملغ /كغ /ساعة	وريدي: جرعات اقل من الجرعات الموصى بها للبالغين بعمر اقل من 60 سنة
	التخدير في وحدة العناية المركزة	وريدي: جرعة التحميل:0.03-0.3 ملغ /كغ بزيادات من 1- 2.5 ملغ جرعة الصيانة : 0.03 -0.2 ملغ /كغ /ساعة	وريدي لدى حديثي الولادة بعمر اقل من 32 أسبوع من عمر الحمل: 0.03 ملغ /كغ /ساعة. وريدي لدى حديثي الولادة بعمر اقل من 32 أسبوع من عمر الحمل و الأطفال حتى عمر 6 أشهر : 0.06 ملغ /كغ /ساعة. وريدي لدى الأطفال بعمر اكبر من 6 أشهر: جرعة التحميل: 0.05-0.2 ملغ /كغ جرعة الصيانة : 0.06 -0.12 ملغ /كغ /ساعة

طريقة الإعطاء:

جرعة التخدير الواعي:

من أجل التخدير الواعي قبل التدخل التشخيصي أو الجراحي، يتم إعطاء الميدازولام عن طريق الوريد. يجب أن تكون الجرعة فردية ومعايرة، ولا ينبغي إعطاؤها عن طريق الحقن السريع أو البلعة. قد يختلف بداية التهدئة بشكل فردي حسب الحالة الجسدية للمريض والظروف التفصيلية للجرعات (مثل سرعة الإعطاء، كمية الجرعة). إذا لزم الأمر، يمكن إعطاء الجرعات اللاحقة حسب الحاجة الفردية. يبدأ الفعل بعد حوالي دقيقتين من الحقن. يتم الحصول على أقصى تأثير في حوالي 5 إلى 10 دقائق.

الكبار:

<>·<>·<>·الأطفال:

الإعطاء الوريدي: يجب معايرة الميدازولام ببطء إلى التأثير السريري المطلوب. يجب أن تعطى الجرعة الأولية من الميدازولام على مدى 2 إلى 3 دقائق. يجب على المرء الانتظار لمدة 2 إلى 5 دقائق إضافية لتقييم التأثير المهدئ بشكل كامل قبل البدء في إجراء أو تكرار الجرعة. إذا كان من الضروري إجراء مزيد من التخدير، فاستمر في المعايرة بزيادات صغيرة حتى يتم الوصول إلى المستوى المناسب من التخدير. قد يحتاج الرضع والأطفال الصغار الذين تقل أعمارهم عن 5 سنوات إلى جرعات أعلى بكثير (ملغ/كغ) من الأطفال الأكبر سناً والمراهقين.

• الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 6 أشهر: المرضى الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 6 أشهر معرضون بشكل خاص لانسداد مجرى الهواء ونقص التهوية. لهذا السبب، لا ينصح باستخدام التخدير الواعي لدى الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 6 أشهر.

• الأطفال من سن 6 أشهر إلى 5 سنوات: الجرعة الأولية 0,05 إلى 0,1ملغ/كغ. قد تكون الجرعة الإجمالية التي تصل إلى 0,6ملغ/كغ ضرورية للوصول إلى نقطة النهاية المرغوبة، ولكن يجب ألا تتجاوز الجرعة الإجمالية 6ملغ. قد يترافق التهدئة المطولة وخطر نقص التهوية مع الجرعات العالية.

• الأطفال من سن 6 إلى 12 سنة: الجرعة الأولية من 0,025 إلى 0,05ملغ/كغ. قد يكون من الضروري جرعة إجمالية تصل إلى 0,4ملغ/كغ بحد أقصى 10ملغ. قد يترافق التهدئة المطولة وخطر نقص التهوية مع الجرعات العالية.

• الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 12 و16 سنة: يجب تناول جرعات البالغين.

الإعطاء العضلي:

- تتراوح الجرعات المستخدمة بين 0,05 و 0,15ملغ/كغ. عادةً لا تكون الجرعة الإجمالية التي تزيد عن 10,0ملغ ضرورية. يجب استخدام هذا المسار فقط في حالات استثنائية. يجب تفضيل الإعطاء المستقيمي لأن الحقن العضلي مؤلم.

- لدى الأطفال الذين يقل وزنهم عن 15كغ، لا يوصى باستخدام محاليل الميدازولام بتركيزات أعلى من 1ملغ/مل. يجب تخفيف التركيزات الأعلى إلى 1ملغ/مل.

جرعة التخدير:

المعالجة الأولية:

يؤدي إعطاء الميدازولام قبل الجراحة بفترة وجيزة إلى تخدير (تحريض النعاس أو الدوام وتخفيف القلق) وضعف في الذاكرة قبل الجراحة. يمكن أيضاً تناول الميدازولام مع مضادات الكولين. لهذا الاستطباب، يجب إعطاء الميدازولام في الوريد أو العضل، في عمق كتلة عضلية كبيرة قبل 20 إلى 60 دقيقة من التخدير)، أو يفضل عن طريق المستقيم عند الأطفال. المراقبة الدقيقة والمستمرة للمرضى بعد إعطاء الدواء قبل التخدير إلزامية حيث تتنوع الحساسية بين الأفراد وقد تحدث أعراض الجرعة الزائدة.

الكبار:

<>·ASA الحالة الفيزيائية الأولى والثانية وأقل من 60 عاماً هي 1-2ملغ في الوريد تتكرر حسب الحاجة، أو 0,07 إلى 0,1ملغ/كغ يتم إعطاؤها في العضل. ويكون فردياً عند إعطاء الميدازولام للبالغين الذين تزيد أعمارهم عن 60 عاماً أو الموهنين أو المرضى المزمنين.

<>·الأطفال:

حديثي الولادة والأطفال حتى سن 6 أشهر:

لا يُنصح باستخدامه لدى الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 6 أشهر لأن البيانات المتاحة محدودة.

الأطفال فوق سن 6 أشهر:

الإعطاء العضلي: نظراً لأن الحقن العضلي مؤلم، يجب استخدام هذا الطريق فقط في حالات استثنائية. يجب تفضيل الاستخدام عن طريق المستقيم. ومع ذلك، فقد ثبت أن جرعة تتراوح من 0,08 إلى 0,2ملغ/كغ من الميدازولام المعطى عن طريق العضل فعالة وآمنة.

<>·<>·تحريض التخدير:

الكبار:

إذا تم استخدام الميدازولام لتحريض التخدير قبل إعطاء عوامل التخدير الأخرى، فإن الاستجابة الفردية تكون متغيرة. يجب معايرة الجرعة إلى التأثير المطلوب حسب عمر المريض وحالته السريرية. عند استخدام الميدازولام قبل أو بالاشتراك مع عوامل وريدية أخرى أو عوامل استنشاق لتحريض التخدير، يجب تقليل الجرعة الأولية لكل عامل بشكل كبير، في بعض الأحيان إلى 25٪ من الجرعة الأولية المعتادة للعوامل الفردية. يتم الوصول إلى المستوى المطلوب من التخدير عن طريق المعايرة التدريجية. يجب إعطاء جرعة التحريض الوريدية من الميدازولام ببطء وبزيادات. يجب حقن كل زيادة لا تزيد عن 5ملغ خلال 20 إلى 30 ثانية مما يسمح بدقيقتين بين الزيادات المتتالية.

• لدى البالغين المحضرين للتخدير مسبقاً الذين تقل أعمارهم عن 60 عاماً ، تكفي عادة جرعة وريدية من 0,15 إلى 0,2ملغ/كغ. عند البالغين غير المحضرين للتخدير مسبقاً تحت سن 60، قد تكون الجرعة أعلى (0,3 إلى 0,35ملغ/كغ عن طريق الوريد). إذا لزم الأمر لإكمال التحريض، يمكن استخدام زيادات تقارب 25٪ من جرعة المريض الأولية. يمكن بدلاً من ذلك استكمال التحريض باستخدام التخدير الاستنشاقي. في الحالات المقاومة، يمكن استخدام جرعة إجمالية تصل إلى 0,6ملغ/كغ للتحريض، ولكن مثل هذه الجرعات الكبيرة قد تطيل فترة الشفاء.

• لدى البالغين المحضرين مسبقاً للتخدير الذين تزيد أعمارهم عن 60 عاماً، والمرضى الموهنين أو المرضى المزمنين، يجب تقليل الجرعة بشكل كبير، على سبيل المثال، إلى 0,05 – 0,15ملغ/كغ يتم إعطاؤها عن طريق الوريد خلال 20-30 ثانية والسماح بدقيقتين للتأثير. يحتاج البالغون الغير محضرين للتخدير مسبقاً والذين تزيد أعمارهم عن 60 عاماً إلى مزيد من الميدازولام للتحريض؛ يوصى بجرعة أولية من 0,15 إلى 0,3ملغ/كغ. عادةً ما يحتاج المرضى غير المخصصين الذين يعانون من أمراض جهازية شديدة أو ضعف آخر إلى كمية أقل من الميدازولام للتحريض. عادة ما تكون الجرعة الأولية من 0,15 إلى 0,25ملغ/كغ كافية.

مكون مخدر في التخدير المشترك:

الكبار:

<>·<>·التخدير في وحدات العناية المركزة:

يتم الوصول إلى المستوى المطلوب من التخدير عن طريق المعايرة التدريجية للميدازولام متبوعة إما بالتسريب المستمر أو البلعة المتقطعة، وفقاً للحاجة السريرية والحالة الجسدية والعمر والأدوية المصاحبة.

الكبار:

- جرعة التحميل الوريدية: 0,03 إلى 0,3ملغ/كغ يجب أن تعطى ببطء على شكل زيادات. يجب حقن كل زيادة من 1 إلى 2,5ملغ خلال 20 إلى 30 ثانية للسماح بدقيقتين بين الزيادات المتتالية. عند المرضى الذين يعانون من نقص حجم الدم أو تضيق الأوعية أو انخفاض درجة الحرارة، يجب تقليل جرعة التحميل أو حذفها. عندما يتم إعطاء الميدازولام مع المسكنات القوية، يجب إعطاء الأخير أولاً بحيث يمكن معايرة التأثيرات المهدئة للميدازولام بأمان فوق أي تهديء يسببه المسكن.

- جرعة الصيانة الوريدية: يمكن أن تتراوح الجرعات من 0,03 إلى 0,2ملغ/كغ/ساعة. عند المرضى الذين يعانون من نقص حجم الدم أو تضيق الأوعية أو انخفاض درجة الحرارة، يجب تقليل جرعة الصيانة. يجب تقييم مستوى التخدير بانتظام. مع التهدئة طويلة الأمد، قد يتطور التحمل وقد يلزم زيادة الجرعة.

الأطفال:

حديثي الولادة والأطفال حتى سن 6 أشهر:

<>·<>·<>·الأطفال فوق سن 6 أشهر:

<>·<>·<>·الاعتلال الكلوي:

عند المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي شديد (تصفية الكرياتينين أقل من 30مل/دقيقة)، قد يترافق الميدازولام بتخدير أكثر وضوحاً وطويل الأمد، وقد يشمل ذلك همود تنفسي وقلبي وعائي ذي صلة سريرية. لذلك يجب اختيار جرعات الميدازولام بعناية لدى هؤلاء المرضى ومعايرتها للحصول على التأثير المطلوب.

عند المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي (تصفية الكرياتينين <10مل/دقيقة) تكون الحرائك الدوائية للميدازولام غير المرتبط بعد جرعة وريدية واحدة مماثلة لتلك التي تم الإبلاغ عنها لدى المتطوعين الأصحاء. ومع ذلك، بعد التسريب لفترات طويلة لدى مرضى وحدة العناية المركزة (ICU)، تمت زيادة متوسط مدة التأثير المهدئ عند مجموعة مرضى الفشل الكلوي بشكل كبير.

الاعتلال الكبدي:

يقلل الاعتلال الكبدي من إطراح ميدازولام الوريدي مع زيادة لاحقة في عمر النصف النهائي.

لذلك فإن التأثيرات السريرية لدى مرضى الاعتلال الكبدي قد تكون أقوى وطويلة الأمد. قد يتعين تقليل الجرعة المطلوبة من الميدازولام ويجب القيام بالمراقبة المناسبة للعلامات الحيوية.

فرط الجرعة:

سجلت أعراض ومظاهر لفرط جرعة ميدازولام مشابهة للتي تحدث مع بينزوديازيبينات أخرى والتي تتضمن تهدئة، نعاس، تشوش وارتباك، ضعف تنسيق، ضعف وانخفاض في المنعكسات، غيبوبة وتأثيرات معاكسة للعلامات الحيوية.

علاج فرط الجرعة: يجب مراقبة التنفس ومعدل الخفقان وضغط الدم والقيام بالإجراءات الداعمة العامة. يجب الانتباه والحرص على الحفاظ على السبيل الهوائي سالك ودعم التهوية متضمناً تقديم الأكسجين. كما يجب البدء بتسريب وريدي ورفع انخفاض الضغط الحاصل، قد تتضمن المعالجة علاج بالسوائل الوريدية واستخدام حكيم للموسعات الوعائية المناسبة للحالة السريرية وإجراءات مضادة مناسبة أخرى.

فلومازينيل، مضاد مستقبلات بينزوديازيبينات نوعي، يستطب لعكس كامل أو جزئي للتأثيرات المهدئة للبينزوديازيبينات. قبل تقديم فلومازينيل يجب القيام بإجراءات ضرورية لدعم و حماية السبيل الهوائي وتأمين تهوية كافية، وتأسيس مدخل وريدي مناسب. يعد فلومازينيل عامل مساعد لـ، وليس بديل عن، التدابير العلاجية المناسبة لفرط جرعة بينزوديازيبينات. بالنسبة للمرضى المعالجين ب فلومازينيل يجب مراقبة حالة التهدئة والتركين، ضعف التنفس وتأثيرات أخرى متبقية من البينزوديازيبينات لفترة كافية بعد العلاج.

التأثيرات الجانبية:

سجلت غالبية التأثرات الجانبية الخطيرة خصوصاً تلك المرتبطة بالأكسجة والتهوية عند تقديم ميدازولام مع أدوية أخرى قادرة على تهميد الجملة العصبية المركزية. مدى حدوث هذه التأثيرات تكون أعلى لدى المرضى الخاضعين لعمليات تشمل الطرق الهوائية بدون وسائل حماية ووقاية مثل التنبيب داخل الرغامى (مثلاً عمليات التنظير الداخلي للقسم العلوي والأسنان).

سجلت التأثيرات الجانبية التالية بعد الإعطاء العضلي: صداع، تأثيرات موضعية في مكان الحقن العضلي متمثلة ب ألم، تيبس، احمرار، صلابة عضلية.

كما سجلت التأثيرات الجانبية التالية بعد الإعطاء الوريدي كعامل منفرد للتهدئة/ إزالة القلق/ فقدان الذاكرة عند المرضى البالغين: فواق، غثيان، إقياء، سعال، فرط تهدئة، صداع، نعاس، تأثيرات موضعية في مكان الحقن الوريدي متمثلة ب إيلام، ألم أثناء الحقن، احمرار، تيبس، التهاب الوريد.

كما قد سجلت في الوثائق الطبية الآثار الجانبية التالية المرتبطة مع استخدام ميدازولام وريدياً عند المرضى الأطفال: عدم الإشباع بالأكسجين، انقطاع النفس، هبوط ضغط، ردود أفعال متعاكسة، فواق، نشاط مشابه لنوبة مرضية، رأرأة.

التحذيرات والاحتياطات:

يجب عدم استخدام ميدازولام بدون تحديد الجرعة لكل فرد خاصة عندما يستخدم مع أدوية أخرى لها القدرة على تثبيط الجملة العصبية المركزية.
قبل الإعطاء الوريدي لـ ميدازولام بأي جرعة يجب التأكد من التوفير المباشر للأوكسجين، الأدوية الإنعاشية، المعدات المتناسبة مع حجم وعمر المريض (كيس/صمام/قناع) للتهوية والتنبيب، والتأكد من تواجد الأشخاص المؤهلين لصيانة الطرق التنفسية للمريض ودعم التهوية.
يجب الاستمرار بمراقبة العلامات الحيوية خلال فترة الإنعاش/الإفاقة.
عند استخدام ميدازولام للتهدئة/إزالة القلق/فقدان الذاكرة، ويجب أن يعاير ببطء عند البالغين أو المرضى صغار السن.
يتطلب المرضى البالغين وصغار السن الخاضعين لجراحة مع معدل خطر عالي والمرضى كبار السن والمرضى الواهنين جرعات أخفض، سواء في حالة الإعطاء بالمشاركة مع أدوية مهدئة أخرى أو عدم المشاركة.
بالنسبة لمرضى الانسداد الرئوي المزمن صغار السن والبالغين لديهم حساسية عالية للتثبيط التنفسي للميدازولام.
لا يعطى ميدازولام للمرضى الذين في حالة صدمة أو غيبوبة أو تسمم حاد بالكحول مع ضعف في العلامات الحيوية.
يجب الحذر الشديد عند استخدام ميدازولام حقناً بالوريد عند المرضى الذين لديهم اعتلال حاد غير معاوض مثل اضطراب السوائل والشوارد الحاد.
يجب الأخذ بعين الاعتبار الكمية الكلية المقدمة من بنزيل الكحول عند إعطاء جرعات عالية من الأدوية (بما فيها ميدازولام) الحاوية على هذه المادة الحافظة.
ينصح المرضى بعدم تشغيل آلات خطرة أو مركبات حتى تختفي آثار الدواء مثل النعاس أو مضي يوم كامل بعد التخدير والجراحة، أيهما أطول. بالنسبة للمرضى صغار السن يجب التأكد من وجود عناية خاصة وآمنة.
تم الإبلاغ عن أحداث سلبية في الدورة الدموية لدى المرضى الأطفال الذين يعانون من عدم استقرار في القلب والأوعية الدموية. يجب أيضًا تجنب الإعطاء السريع في الوريد في هذه الفئة من المرضى.
حدثت حوادث سلبية خطيرة في القلب والجهاز التنفسي بعد تناول الميدازولام، وقد اشتملت على همود في الجهاز التنفسي، انسداد مجرى الهواء، إزالة التشبع بالأكسجين، وتوقف التنفس، توقف التنفس و/أو السكتة القلبية، مما يؤدي في بعض الأحيان إلى الوفاة أو الإصابة بأمراض عصبية دائمة إصابة.
كانت هناك أيضاً تقارير نادرة عن نوبات انخفاض ضغط الدم تتطلب العلاج خلالها أو بعد التدخلات التشخيصية أو الجراحية خاصة عند المرضى البالغين أو الأطفال المصابين بعدم استقرار في الدورة الدموية. حدث انخفاض ضغط الدم بشكل متكرر أكثر في دراسات التخدير لدى المرضى المعالجين مسبقا بواسطة مخدر.في إمكانية نقص الأكسجة الدماغي أو تفاعلات متناقضة حقيقية. في حالة حدوث مثل هذه التفاعلات
.يزيد من مخاطر نقص التهوية، انسداد مجرى الهواء، عدم التشبع، أو انقطاع النفس وقد يساهم في التأثير العميق و/أو المطول للمخدر. يضعف التمهيد للتخدير بواسطة المخدر أيضا الاستجابة التنفسية لتحفيز ثاني أكسيد الكربون.

الاستعمال في الحمل: تأثيرات مشوهة: الحمل فئة د.

زيادة خطر التشوهات الخلقية المرتبطة باستخدام البنزوديازيبينات (الديازيبام والكلورديازيبوكسيد) في العديد من الدراسات. في حال استخدام هذا الدواء أثناء الحمل، يجب إخطار المريضة بالخطر المحتمل على الجنين. حدثت أعراض الانسحاب من نوع الباربيتورات بعد التوقف عن تناول الدواء.

الاستخدام عند المرضى الخدج وحديثي الولادة:

يجب تجنب الحقن السريع للمرضى حديثي الولادة.

بسبب أن ميدازولام ينتقل عبر المشيمة وبسبب أن البينزوديازيبينات الأخرى التي تعطى في الأسابيع الأخيرة من الحمل ينتج عنها همود في الجملة العصبية المركزية للأطفال حديثي الولادة، لا ينصح باستخدام ميدازولام للتوليد.

الجرعة المنصوح بها من ميدازولام للأطفال الرضع والخدج تتضمن كميات من بنزيل الكحول أقل بكثير من الكمية المسببة للتسمم.

الاستخدام عند الأمهات المرضعات:

يفرز ميدازولام في حليب الأم. لذلك يجب أخذ الحذر عند تقديم ميدازولام للمرضعات.

الاستخدام عند الأطفال:

يحتاج المرضى الأطفال عادة جرعات أعلى من ميدازولام (ملغ/كغ) من التي يحتاجها البالغين.

الاستخدام عند الأطفال > 6 سنين:

يحتاج هؤلاء الأطفال جرعات أعلى(ملغ/كغ) من الأطفال الأكبر من 6 سنين، و قد يتطلبون مراقبة أكثر. بالنسبة للأطفال البدينين يجب حساب الجرعة اعتماداً على وزن الجسم المثالي.

الاستخدام عند كبار السن:

ينصح بتخفيض جرعات ميدازولام للمرضى كبار السن بسبب إمكانية حدوث تبدلات في توزع الدواء لديهم بالإضافة لاحتمالية وجود خلل في وظيفة الكبد أو الكلية.

التحمل:

تم الإبلاغ عن بعض فقدان الفعالية عند استخدام الميدازولام كتخدير طويل الأمد في وحدات العناية المركزة (ICU).

الاعتماد:

عند استخدام الميدازولام للتخدير طويل الأمد في وحدة العناية المركزة، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن الاعتماد الجسدي على الميدازولام قد يتطور. يزداد خطر الاعتماد مع الجرعة ومدة العلاج؛ كما أنه يكون أكبر لدى المرضى الذين لديهم تاريخ طبي من تعاطي الكحول و/أو المخدرات.

أعراض الانسحاب:

أثناء العلاج المطول بالميدازولام في وحدة العناية المركزة، قد يتطور الاعتماد الجسدي. لذلك، سيصاحب الإنهاء المفاجئ للعلاج أعراض الانسحاب. قد تحدث الأعراض التالية: صداع، إسهال، آلام عضلية، قلق شديد، توتر، تململ، ارتباك، تهيج، اضطرابات في النوم، تغيرات في المزاج، هلوسة واختلاجات. في الحالات الشديدة، قد تظهر الأعراض التالية: فقدان الشخصية ، تنميل ووخز في الأطراف، فرط الحساسية للضوء، الضوضاء والتلامس الجسدي. نظراً لأن خطر أعراض الانسحاب أكبر بعد الإيقاف المفاجئ للعلاج، فمن المستحسن تقليل الجرعات تدريجياً.

فقدان الذاكرة:

قد يحدث فقدان الذاكرة التقدمي في الجرعات العلاجية (غالباً ما يكون هذا التأثير مرغوبًا جدًا في حالات مثل قبل وأثناء الإجراءات الجراحية والتشخيصية)، والتي ترتبط مدتها ارتباطًا مباشرًا بالجرعة المعطاة، مع زيادة المخاطر بجرعات أعلى. يمكن أن يسبب فقدان الذاكرة لفترات طويلة مشاكل في العيادات الخارجية، الذين من المقرر أن يخرجوا بعد التدخل. بعد تلقي الميدازولام بالحقن، يجب إخراج المرضى من المستشفى أو غرفة الاستشارات فقط إذا كانوا برفقة أحد المرافقين.

التداخلات الدوائية:

WARNING

Adult and Pediatrics

Intravenous midazolam has been associated with respiratory depression and respiratory arrest, especially when used for sedation in noncritical care settings. In some cases, where this was not recognized promptly and treated effectively, death or hypoxic encephalopathy has resulted. Intravenous midazolam should be used only in hospital or ambulatory care settings, including physicians' and dental offices, that

provide for continuous monitoring of respiratory and cardiac function, i.e., pulse

oximetry.

Immediate availability of resuscitative drugs and age- and size-appropriate equipment for bag/valve/mask ventilation and intubation, and personnel trained in their use and skilled in airway management should be assured .

For deeply sedated pediatric patients, a dedicated individual, other than the practitioner performing the procedure, should monitor the patient throughout the procedure.

Neonates

Midazolam should not be administered by rapid injection in the neonatal population. Severe hypotension and seizures have been reported following rapid IV administration, particularly with concomitant use of fentanyl.

Composition:

Each 5ml Solution contains 11.1mg Midazolam hydrochloride (equivalent to 10mg Midazolam base).

Excipients:

Sodium Chloride, Sodium Hydroxide, Hydrochloric Acid and Water for Injection.

Mechanism of action:

Midazolam is a short-acting benzodiazepine central nervous system (CNS) depressant The effects of midazolam on the CNS are dependent on the dose administered, the route of administration, and the presence or absence of other medications. Onset time of sedative effects after IM administration in adults is 15 minutes with peak sedation occurring 30 to 60 minutes following injection. Sedation in adult and pediatric patients is achieved within 3 to 5 minutes after intravenous (IV) injection.

Sixty to seventy percent of the biotransformation products is 1-hydroxy-midazolam (also termed alpha-hydroxy- midazolam) while 4-hydroxy-midazolam constitutes 5% or less.

Clearance of midazolam is reduced in association with old age, congestive heart failure, liver disease (cirrhosis) or conditions which diminish cardiac output and hepatic blood flow. The principal urinary excretion product is 1-hydroxy-midazolam in the form of a glucuronide conjugate. The amount of midazolam excreted unchanged in the urine after a single IV dose is less than 0.5% (n=5). However, midazolam can accumulate in peripheral tissues with continuous infusion.

Patients with renal impairment may have longer elimination half-lives for midazolam .

The mean Vd based on total body weight increased consistently between 15% to 100% in the elderly. In patients suffering from congestive heart failure, there appeared to be a two-fold increase in the elimination half-life, a 25% decrease in the plasma clearance and a 40% increase in the volume of distribution of midazolam.

Pharmacokenitic Properities:

Absorption: The absolute bioavailability of the intramuscular route was greater than 90%.

Following IM administration, Cmax for midazolam and its 1-hydroxy metabolite were approximately one-half of those achieved after intravenous injection.

Distribution:

In humans, midazolam has been shown to cross the placenta and enter into fetal circulation and has been detected in human milk and CSF (see Special Populations).

In adults and pediatric patients older than 1 year, midazolam is approximately 97% bound to plasma protein, principally albumin.

Metabolism:

In vitro studies with human liver microsomes indicate that the biotransformation of midazolam is mediated by cytochrome P450 3A4. Drugs that inhibit the activity of cytochrome P450 3A4 may inhibit midazolam clearance and elevate steady-state midazolam concentrations.

Excretion: Clearance of midazolam is reduced in association with old age, congestive heart failure, liver disease (cirrhosis) or conditions which diminish cardiac output and hepatic blood flow.

The principal urinary excretion product is 1-hydroxy-midazolam in the form of a glucuronide conjugate; smaller amounts of the glucuronide conjugates of 4-hydroxy- and dihydroxymidazolam are detected as well. The amount of midazolam excreted unchanged in the urine after a single IV dose is less than 0.5% (n=5). Following a single IV infusion in 5 healthy

volunteers, 45% to 57% of the dose was excreted in the urine as 1-hydroxymethyl midazolam conjugate.

Indications:

Midazolam is indicated :

intramuscularly or intravenously for preoperative sedation/anxiolysis/amnesia.
intravenously as an agent for sedation/anxiolysis/amnesia prior to or during diagnostic,therapeutic or endoscopic procedures, such as bronchoscopy, gastroscopy, cystoscopy,coronary angiography and cardiac catheterization, oncology procedures, radiologic procedures, suture of lacerations and other procedures either alone or in combination with other CNS depressants.
intravenously for induction of general anesthesia, before administration of other anesthetic agents. With the use of narcotic premedication, induction of anesthesia can be attained within a relatively narrow dose range and in a short period of time.
Intravenous midazolam can also be used as a component of intravenous supplementation of nitrous oxide and oxygen (balanced anesthesia); continuous intravenous infusion for sedation of intubated

and mechanically ventilated patients as a component of anesthesia or during treatment in a critical care setting.

Midazolam is associated with a high incidence of partial or complete impairment of recall for the next several hours.

Contraindications:

Midazolam is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to the drug.
Benzodiazepines are contraindicated in patients with acute narrow-angle glaucoma. Benzodiazepines may be used in patients with open-angle glaucoma only if they are receiving appropriate therapy.

Midazolam is not intended for intrathecal or epidural administration due to the presence of the preservative benzyl alcohol in the dosage form.

Dosage and administration:

Standard dosage:

Indication

Adults <60 years

Adults ≥ 60 years / debilitated or chronically ill

Children

Conscious sedation

Initial dose: 2-2.5mg

Titration doses: 1mg

Total dose : 3.5-7.5mg

Initial dose : 0.5-1mg

Titration doses : 0.5- 1mg

Total dose : <3.5mg

IV in patients 6 months-5 years

Initial dose: 0.05-0.1mg/kg

Total dose: <6mg

IV in patients 6-12 years

Initial dose: 0.025-0.05mg/kg

Total dose: <10mg

IM 1-15 years

0.05-0.15mg/kg

Anaesthesia premedication

1-2mg repeated

0.07-0.1mg/kg

Initial dose: 0.5mg.

Slow uptitration as needed.

0.025-0.05mg/kg

IM 1-15 years

0.08-0.2mg/kg

Anaesthesia induction

0.15-0.2mg/kg (0.3-0.35 without premedication)

0.05-0.15 mg/kg (0.15-0.3 without premedication)

Sedative component in combined anaesthesia

intermittent doses of 0.03-0.1mg/kg or continuous infusion of 0.03-0.1mg/kg/h

lower doses than recommended for adults <60 years

Sedation in ICU

Loading dose: 0.03-0.3mg/kg in increments of 1-2.5mg

Maintenance dose: 0.03-0.2mg/kg/h

IV in neonates <32 weeks gestational age :

0.03mg/kg/h

IV in neonates >32 weeks and children up to 6 months:

0.06mg/kg/h

IV in patients >6 months of age:

Loading dose: 0.05-0.2mg/kg

Maintenance dose: 0.06- 0.12mg/kg/h

Method of administration

CONSCIOUS SEDATION DOSAGE:

For conscious sedation prior to diagnostic or surgical intervention, midazolam is administered IV The dose must be individualised and titrated, and should not be administered by rapid or single bolus injection. The onset of sedation may vary individually depending on the physical status of the patient and the detailed circumstances of dosing (e.g. speed of administration, amount of dose). If necessary, subsequent doses may be administered according to the individual need. The onset of action is about 2 minutes after the injection. Maximum effect is obtained in about 5 to 10 minutes.

Adults:

The IV injection of midazolam should be given slowly at a rate of approximately 1mg in 30 seconds.
In adults below the age of 60 the initial dose is 2 to 2.5mg given 5 to 10 minutes before the beginning of the procedure. Further doses of 1mg may be given as necessary. Mean total doses have been found to range from 3.5 to 7.5mg. A total dose greater than 5mg is usually not necessary.
In adults over 60 years of age, debilitated or chronically ill patients, the initial dose must be reduced to 0.5-1.0mg and given 5-10 minutes before the beginning of the procedure. Further doses of 0.5 to 1mg may be given as necessary. Since in these patients the peak effect may be reached less rapidly, additional midazolam should be titrated very slowly and carefully. A total dose greater than 3.5mg is usually not necessary.

Paediatric population:

IV administration: midazolam should be titrated slowly to the desired clinical effect. The initial dose of midazolam should be administered over 2 to 3 minutes. One must wait an additional 2 to 5 minutes to fully evaluate the sedative effect before initiating a procedure or repeating a dose. If further sedation is necessary, continue to titrate with small increments until the appropriate level of sedation is achieved. Infants and young children less than 5 years of age may require substantially higher doses (mg/kg) than older children and adolescents.

• Paediatric patients less than 6 months of age: paediatric patients less than 6 month of age are particularly vulnerable to airway obstruction and hypoventilation. For this reason, the use in conscious sedation in children less than 6 months of age is not recommended.

• Paediatric patients 6 months to 5 years of age: initial dose 0.05 to 0.1mg/kg. A total dose up to 0.6mg/kg may be necessary to reach the desired endpoint, but the total dose should not exceed 6mg. Prolonged sedation and risk of hypoventilation may be associated with the higher doses.

• Paediatric patients 6 to 12 years of age: initial dose 0.025 to 0.05mg/kg. A total dose of up to 0.4mg/kg to a maximum of 10mg may be necessary. Prolonged sedation and risk of hypoventilation may be associated with the higher doses.

• Paediatric patients 12 to 16 years of age: should be dosed as adults.

IM administration: the doses used range between 0.05 and 0.15mg/kg. A total dose greater than 10.0mg is usually not necessary. This route should only be used in exceptional cases. Rectal administration should be preferred as IM injection is painful.

In children less than 15kg of body weight, midazolam solutions with concentrations higher than 1mg/ml are not recommended. Higher concentrations should be diluted to 1mg/ml.

Anaesthesia Dosage:

Premedication:

Premedication with midazolam given shortly before a procedure produces sedation (induction of sleepiness or drowsiness and relief of apprehension) and preoperative impairment of memory. Midazolam can also be administered in combination with anticholinergics. For this indication midazolam should be administered IV or IM, deep into a large muscle mass 20 to 60 minutes before induction of anaesthesia), or preferably via the rectal route in children (see below). Close and continuous monitoring of the patients after administration of premedication is mandatory as interindividual sensitivity varies and symptoms of overdose may occur.

Adults :

For preoperative sedation and to impair memory of preoperative events, the recommended dose for adults of ASA Physical Status I & II and below 60 years is 1-2mg IV repeated as needed, or 0.07 to 0.1mg/kg administered IM The dose must be reduced and individualised when midazolam is administered to adults over 60 years of age, debilitated, or chronically ill patients.
The recommended initial IV dose is 0.5mg and should be slowly uptitrated as needed. A dose of 0.025 to 0.05mg/kg administered IM is recommended. In case of concomitant administration of narcotics the midazolam dose should be reduced. The usual dose is 2 to 3mg.

Paediatric population :

Neonates and children up to 6 months of age:

The use in children less than 6 months of age is not recommended as available data are limited.

Children over 6 months of age:

IM administration: As IM injection is painful, this route should only be used in exceptional cases. Rectal administration should be preferred. However, a dose range from 0.08 to 0.2mg/kg of midazolam administered IM has been shown to be effective and safe.

In children between ages 1 and 15 years, proportionally higher doses are required than in adults in relation to body- weight.
In children less than 15kg of body weight, midazolam solutions with concentrations higher than 1mg/ml are not recommended. Higher concentrations should be diluted to 1mg/ml.

Induction:

Adults :

If midazolam is used for induction of anaesthesia before other anaesthetic agents have been administered, the individual response is variable. The dose should be titrated to the desired effect according to the patient's age and clinical status. When midazolam is used before or in combination with other IV or inhalation agents for induction of anaesthesia, the initial dose of each agent should be significantly reduced, at times to as low as 25% of the usual initial dose of the individual agents. The desired level of anaesthesia is reached by stepwise titration. The IV induction dose of midazolam should be given slowly in increments. Each increment of not more than 5mg should be injected over 20 to 30 seconds allowing 2 minutes between successive increments.

• In premedicated adults below the age of 60 years, an IV dose of 0.15 to 0.2mg/kg will usually suffice. In non-premedicated adults below the age of 60 the dose may be higher (0.3 to 0.35mg/kg IV). If needed to complete induction, increments of approximately 25% of the patient's initial dose may be used. Induction may instead be completed with inhalational anaesthetics. In resistant cases, a total dose of up to 0.6mg/kg may be used for induction, but such larger doses may prolong recovery.

• In premedicated adults over 60 years of age, debilitated or chronically ill patients, the dose should be significantly reduced, e.g., down to 0.05-0.15mg/kg administered IV over 20- 30 seconds and allowing 2 minutes for effect. Non-premedicated adults over 60 years of age usually require more midazolam for induction; an initial dose of 0.15 to 0.3mg/kg is recommended. Non-premedicated patients with severe systemic disease or other debilitation usually require less midazolam for induction. An initial dose of 0.15 to 0.25mg/kg will usually suffice.

Sedative component in combined anaesthesia:

Adults :

Midazolam can be given as a sedative component in combined anaesthesia by either further intermittent small IV doses (range between 0.03 and 0.1mg/kg) or continuous infusion of IV midazolam (range between 0.03 and 0.1mg/kg/h) typically in combination with analgesics. The dose and the intervals between doses vary according to the patient's individual reaction.
In adults over 60 years of age, debilitated or chronically ill patients, lower maintenance doses will be required.

Sedation in intensive care units:

The desired level of sedation is reached by stepwise titration of midazolam followed by either continuous infusion or intermittent bolus, according to the clinical need, physical status, age and concomitant medication.

Adults :

- IV loading dose: 0.03 to 0.3 mg/kg should be given slowly in increments. Each increment of 1 to 2.5 mg should be injected over 20 to 30 seconds allowing 2 minutes between successive increments. In hypovolaemic, vasoconstricted, or hypothermic patients the loading dose should be reduced or omitted. When midazolam is given with potent analgesics, the latter should be administered first so that the sedative effects of midazolam can be safely titrated on top of any sedation caused by the analgesic.

- IV maintenance dose: doses can range from 0.03 to 0.2 mg/kg/h. In hypovolaemic, vasoconstricted, or hypothermic patients the maintenance dose should be reduced. The level of sedation should be assessed regularly. With long-term sedation, tolerance may develop and the dose may have to be increased.

Paediatric population :

Neonates and children up to 6 months of age:

Midazolam should be given as a continuous IV infusion, starting at 0.03 mg/kg/h (0.5 µg/kg/min) in neonates with a gestational age <32 weeks, or 0.06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) in neonates with a gestational age >32 weeks and children up to 6 months.
Intravenous loading doses are not recommended in premature infants, neonates and children up to 6 months, rather the infusion may be run more rapidly for the first several hours to establish therapeutic plasma levels. The rate of infusion should be carefully and frequently reassessed, particularly after the first 24 hours so as to administer the lowest possible effective dose and reduce the potential for drug accumulation.
Careful monitoring of respiratory rate and oxygen saturation is required.

Children over 6 months of age:

In intubated and ventilated paediatric patients, a loading dose of 0.05 to 0.2 mg/kg IV should be administered slowly over at least 2 to 3 minutes to establish the desired clinical effect. Midazolam should not be administered as a rapid intravenous dose. The loading dose is followed by a continuous IV infusion at 0.06 to 0.12 mg/kg/h (1 to 2 µg/kg/min). The rate of infusion can be increased or decreased (generally by 25% of the initial or subsequent infusion rate) as required or supplemental IV doses of midazolam can be administered to increase or maintain the desired effect.
When initiating an infusion with midazolam in haemodynamically compromised patients, the usual loading dose should be titrated in small increments and the patient monitored for haemodynamic instability, e.g., hypotension. These patients are also vulnerable to the respiratory depressant effects of midazolam and require careful monitoring of respiratory rate and oxygen saturation.
In premature infants, neonates and children less than 15kg of body weight, midazolam solutions with concentrations higher than 1mg/ml are not recommended. Higher concentrations should be diluted to 1mg/ml.

Renal Impairment

In patients with severe renal impairment (creatinine clearance below 30 ml/min) midazolam may be accompanied by more pronounced and prolonged sedation possibly including clinically relevant respiratory and cardiovascular depression. Midazolam should therefore be dosed carefully in this patient population and titrated for the desired effect.

In patients with renal failure (creatinine clearance <10ml/min) the pharmacokinetics of unbound midazolam following a single IV dose is similar to that reported in healthy volunteers. However, after prolonged infusion in intensive care unit (ICU) patients, the mean duration of the sedative effect in the renal failure population was considerably increased.

Hepatic Impairment

Hepatic impairment reduces the clearance of IV midazolam with a subsequent increase in terminal half-life.

Therefore the clinical effects in patients with hepatic impairment may be stronger and prolonged. The required dose of midazolam may have to be reduced and proper monitoring of vital signs should be established.

Overdose:

The manifestations of midazolam overdosage reported are similar to those observed with other benzodiazepines, including sedation, somnolence, confusion, impaired coordination, diminished reflexes, coma and untoward effects on vital signs.

Treatment of Overdosage:

Respiration, pulse rate and blood pressure should be monitored and general supportive measures should be employed. Attention should be given to the maintenance of a patent airway and support of ventilation, including administration of oxygen. An intravenous infusion should be started. Should hypotension develop, treatment may include intravenous fluid therapy, judicious use of vasopressors appropriate to the clinical situation and other appropriate countermeasures.

Flumazenil, a specific benzodiazepine-receptor antagonist, is indicated for the complete or partial reversal of the sedative effects of benzodiazepines.

Prior to the administration of flumazenil, necessary measures should be instituted to secure airway, assure adequate ventilation, and establish adequate intravenous access. Flumazenil is intended as an adjunct to, not as a substitute for, proper management of benzodiazepine overdose. Patients treated with flumazenil should be monitored for re -sedation, respiratory depression and other residual benzodiazepine effects for an appropriate period after treatment.

Side effects:

The majority of serious adverse effects, particularly those associated with oxygenation and ventilation, have been reported when midazolam is administered with other medications capable of depressing the central nervous system. The incidence of such events is higher in patients undergoing procedures involving the airway without the protective effect of an endotracheal tube (eg. upper endoscopy and dental procedures).
The following additional adverse reactions were reported after intramuscular administration: Headache, Local effects at IM Injection site: pain ,induration ,redness, muscle stiffness.
The following additional adverse reactions were reported subsequent to intravenous administration as a single sedative/anxiolytic/amnestic agent in adult patients: hiccoughs, nausea, vomiting , coughing, "oversedation" , headache, drowsiness, Local effects at the IV site: tenderness, pain during injection, redness, induration, phlebitis.
The following adverse events related to the use of IV midazolam in pediatric patients were reported in the medical literature: oxygen desaturation, apnea, hypotension, paradoxical reactions , hiccough, seizure-like activity and nystagmus.

Special warnings and precautions:

1. Midazolam must never be used without individualization of dosage particularly when used with other medications capable of producing central nervous system depression.

2. Prior to the intravenous administration of midazolam in any dose, the immediate availability of oxygen, resuscitative drugs, age- and size-appropriate equipment for bag/valve/mask ventilation and intubation, and skilled personnel for the maintenance of a patent airway and support of ventilation should be ensured.

3. Vital signs should continue to be monitored during the recovery period.

4. When used for sedation/anxiolysis/amnesia, midazolam should always be titrated slowly in adult or pediatric patients.

5. Higher risk adult and pediatric surgical patients, elderly patients and debilitated patients require lower dosages, whether or not concomitant sedating medications have been administered.

6. Adult or pediatric patients with COPD are unusually sensitive to the respiratory depressant effect of midazolam.

7. Midazolam should not be administered to patients in shock or coma, or in acute alcohol intoxication with depression of vital signs.

8. Particular care should be exercised in the use of midazolam in patients with uncompensated acute illnesses, such as severe fluid or electrolyte disturbances.

9. Must take into account the total amount of benzyl alcohol administered when administration of high dosages of medications (including midazolam) containing this preservative.

10. It is recommended that no patient operate hazardous machinery or a motor vehicle until the effects of the drug, such as drowsiness, have subsided or until one full day after anesthesia and surgery, whichever is longer. For pediatric patients, particular care should be taken to assure safe ambulation.

11. Adverse hemodynamic events have been reported in pediatric patients with cardiovascular instability; rapid intravenous administration should also be avoided in this population.

12. Serious cardiorespiratory adverse events have occurred after administration of midazolam. These have included respiratory depression, airway obstruction, oxygen desaturation, apnea, respiratory arrest and/or cardiac arrest, sometimes resulting in death or permanent neurologic injury. 13. There have also been rare reports of hypotensive episodes requiring treatment during or after diagnostic or surgical manipulations particularly in adult or pediatric patients with hemodynamic instability. Hypotension occurred more frequently in the sedation studies in patients premedicated with a narcotic.

14. Reactions such as agitation, involuntary movements (including tonic/clonic movements and muscle tremor), hyperactivity and combativeness have been reported in both adult and pediatric patients. These reactions may be due to inadequate or excessive dosing or improper

administration of midazolam; however, consideration should be given to the possibility of cerebral hypoxia or true paradoxical reactions. Should such reactions occur.

15. Concomitant use of barbiturates, alcohol or other central nervous system depressants may increase the risk of hypoventilation, airway obstruction, desaturation, or apnea and may contribute to profound and/or prolonged drug effect. Narcotic premedication also depresses the ventilatory response to carbon dioxide stimulation.

Usage in Pregnancy: Teratogenic Effects: Pregnancy Category D

An increased risk of congenital malformations associated with the use of benzodiazepine drugs (diazepam and chlordiazepoxide) has been suggested in several studies. If this drug is used during pregnancy, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Withdrawal symptoms of the barbiturate type have occurred after the discontinuation of benzodiazepines.

If this drug is used during pregnancy, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Usage In Preterm Infants and Neonates:

Rapid injection should be avoided in the neonatal population.

Because midazolam is transferred transplacentally and because other benzodiazepines given in the last weeks of pregnancy have resulted in neonatal CNS depression, midazolam is not recommended for obstetrical use.

The recommended dosage range of midazolam for preterm and term infants includes amounts of benzyl alcohol well below that associated with toxicity.

Nursing Mothers:

Midazolam is excreted in human milk. Caution should be exercised when MIDAZOLAM is administered to a nursing woman.

Pediatric Use:

pediatric patients generally require higher dosages of midazolam (mg/kg) than do adults.

Younger (less than six years)

pediatric patients may require higher dosages (mg/kg) than older pediatric patients, and may require closer monitoring. In obese pediatric patients, the dose should be calculated based on ideal body weight.

Geriatric Use

Because geriatric patients may have altered drug distribution and diminished hepatic and/or renal function, reduced doses of midazolam are recommended.

Tolerance :

Some loss of efficacy has been reported when midazolam was used as long- term sedation in intensive care units (ICU).

Dependence:

When midazolam is used in long-term sedation in ICU, it should be borne in mind that physical dependence on midazolam may develop. The risk of dependence increases with dose and duration of treatment; it is also greater in patients with a medical history of alcohol and/or drug abuse (see section 4.8).

Withdrawal symptoms:

During prolonged treatment with midazolam in ICU, physical dependence may develop. Therefore, abrupt termination of the treatment will be accompanied by withdrawal symptoms. The following symptoms may occur: headaches, diarrhoea, muscle pain, extreme anxiety, tension, restlessness, confusion, irritability, sleep disturbances, mood changes, hallucinations and convulsions. In severe cases, the following symptoms may occur: depersonalisation, numbness and tingling of the extremities, hypersensitivity to light, noise and physical contact. Since the risk of withdrawal symptoms is greater after abrupt discontinuation of treatment, it is recommended to decrease doses gradually.

Amnesia:

Anterograde amnesia may occur at therapeutic doses (frequently this effect is very desirable in situations such as before and during surgical and diagnostic procedures), the duration of which is directly related to the administered dose, with the risk increasing at higher dosages. Prolonged amnesia can present problems in outpatients, who are scheduled for discharge following intervention. After receiving midazolam parenterally, patients should be discharged from hospital or consulting room only if accompanied by an attendant.

Drug Interactions:

The sedative effect of intravenous midazolam is accentuated by any concomitantly administered medication, which depresses the central nervous system, particularly narcotics (eg, morphine, meperidine and fentanyl) and also secobarbital and droperidol.
Caution is advised when midazolam is administered concomitantly with drugs that are known to inhibit the P450 3A4 enzyme system such as cimetidine (not ranitidine), erythromycin, diltiazem, verapamil, ketoconazole and itraconazole. These drug interactions may result in

prolonged sedation due to a decrease in plasma clearance of midazolam.

The half-life of midazolam increased from 5 to 7 hours when midazolam was taken in conjunction with verapamil or diltiazem.
No interaction was observed in healthy subjects between midazolam and nifedipine.
A moderate reduction in induction dosage requirements of thiopental (about 15%) has been noted following use of intramuscular midazolam for premedication in adults.
The intravenous administration of midazolam decreases the minimum alveolar concentration (MAC) of halothane required for general anesthesia. This decrease correlates with the dose of midazolam administered.

Midazolam does not protect against the characteristic circulatory changes noted after administration of succinylcholine or pancuronium and does not protect against the increased intracranial pressure noted following administration of succinylcholine

يزداد التأثير المهدئ والمسكن ل ميدازولام المعطى وريدياً بشكل واضح عند إعطاءه بالمشاركة مع أدوية تثبط الجملة العصبية المركزية، خصوصاً المخدرات (مثلاً مورفين، ميبيريدين وفينتالين) وأيضاً سيكوباربيتال ودروبيريدول.

يجب الحذر عندما يعطى ميدازولام بالمشاركة مع أدوية معروف أنها تثبط نظام أنزيم P450 3A4 مثل سيميتدين (ليس رانيتيدين)، إرتيرومايسين، ديلتيازم، فيراباميل، كيتوكونازول وإيتراكونازول. هذه التداخلات الدوائية ينتج عنها إطالة في مدة التهدئة بسبب انخفاض في معدل تصفية ميدازولام من البلازما.

يتزايد العمر النصفي لـ ميدازولام من 5-7 ساعات عندما يؤخذ بالمشاركة مع فيراباميل أو ديلتيازم.

لا يوجد تداخل ملحوظ بين ميدازولام ونيفيديبين عند الأشخاص الأصحاء.

سجل انخفاض خفيف في الجرعة المطلوبة للتحريض من ثيوبنتال (حوالي 15%) بعد استخدام ميدازولام عضلياً لتحريض التخدير عند البالغين.

يخفض الإعطاء الوريدي لـ ميدازولام من التركيز السنخي الأدنى (MAC) لـ هالوثان اللازم للتخدير العام، و يكون هذا الانخفاض مرتبط مع جرعة ميدازولام المقدمة.

لا يحمي الميدازولام من التغيرات الدورانية المميّزة الملاحظة بعد تقديم سوكسينيل كولين أو بانكورونيوم ولا الضغط المتزايد داخل القحف الملاحظ بعد تقديم سوكسينيل كولين.